Ερευνητές στο UC Davis ανακάλυψαν έναν μηχανισμό που επιτρέπει σε βακτήρια, όπως η σαλμονέλα να αποφύγουν την καταστροφή από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή.
Τα ενδοκυτταρικά βακτήρια όπως η σαλμονέλα μπορούν να μολύνουν τα μακροφάγα, έναν τύπο ανοσοκυττάρων. Η σαλμονέλα πυροδοτεί τον θάνατο του μακροφάγου – ξενιστή. Στη συνέχεια ξεγελά άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ώστε να τα μεταφέρουν με ασφάλεια σε άλλο μακροφάγο αντί να τα καταστρέψουν.
“Οι ελιγμοί της Σαλμονέλας είναι πραγματικά κάτι ενδιαφέρον από επιστημονικής πλευράς, διότι μέσω αυτής της μεθόδου εφαρμόζουν διαφορές άμυνες προστασίας, και χρησιμοποιούν τα καλύτερα όπλα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος για να τα στρέψουν τελικά εναντίον του. Είναι κάπως έξυπνο”, δήλωσε ο Andreas Bäumler, ένα από τα μέλη της συγκεκριμένης μελέτης. Ο Bäumler είναι καθηγητής στο Τμήμα Ιατρικής Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας στο UC Davis School of Medicine.
Η μελέτη, που πραγματοποιήθηκε σε καλλιέργειες ιστού ποντικού, δημοσιεύτηκε στο Cell Host & Microbe.
Παθογόνα που κρύβονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος
Το Σύστημα του Συμπληρώματος, το οποίο είναι μέρος του Ανοσοποιητικού μας Συστήματος, είναι υπεύθυνο για τον καθαρισμό των παθογόνων, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων. Είτε σκοτώνει άμεσα το παθογόνο, είτε το στοχεύει για καταστροφή από άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού.
Τα ουδετερόφιλα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που το Σύστημα του Συμπληρώματος στρατολογεί για να αντιμετωπίσει τα βακτήρια. “Η δουλειά τους είναι να σκοτώνουν τα βακτήρια. Εάν εάν για παράδειγμα ξύσετε το δέρμα σας, θα επιβιώσετε επειδή τα ουδετερόφιλα φροντίζουν τα εξωτερικά βακτήρια να μην εισέλθουν εντός του οργανισμού”, εξήγησε ο Bäumler.
Τα μακροφάγα είναι ένας άλλος τύπος ανοσοκυττάρων που καθαρίζουν τα νεκρά κύτταρα. Καταβροχθίζουν ενεργά βακτήρια και άλλα κυτταρικά υπολείμματα, αλλά δεν είναι τόσο αποτελεσματικά στο να σκοτώνουν βακτήρια, όσο τα ουδετερόφιλα.
Βακτήρια όπως η σαλμονέλα επιβιώνουν μέσα σε μακροφάγα σε ένα κενοτόπιο ή διαμέρισμα που περικλείεται από τη μεμβράνη. Η ύπαρξη εντός των μακροφάγων τους επιτρέπει να αποφεύγουν την ανίχνευση από άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως τα ουδετερόφιλα που σκοτώνουν τα βακτήρια.
Αλλά τα μακροφάγα ζουν μόνο περίπου 30 ημέρες, επομένως τα ενδοκυτταρικά βακτήρια όπως η σαλμονέλα πρέπει να βρίσκουν περιοδικά ένα νέο κύτταρο ξενιστή. Και πρέπει να το κάνουν χωρίς να ανιχνεύονται για να μην καταστραφούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα βακτήρια σαλμονέλα που έχουν μολύνει ένα μακροφάγο χρησιμοποιούν συγκεκριμένα όπλα – παράγοντες λοιμογόνου δράσης – για να δημιουργήσουν τρύπες στις μεμβράνες τόσο του κενοτοπίου, όσο και των μακροφάγων για να πυροδοτήσουν τον θάνατο των μακροφάγων, ανοίγοντας έτσι κανάλια προς τα έξω.
Αυτές οι τρύπες επιτρέπουν στα βακτήρια να ενεργοποιήσουν το σύστημα του συμπληρώματος και να δημιουργήσουν ένα σήμα του τύπου “Εδώ Είμαι” για να προσελκύσουν ουδετερόφιλα ώστε να βρουν βακτήρια παγιδευμένα σε μακροφάγα που πεθαίνουν.
Όταν ένα ουδετερόφιλο φθάνει για να καθαρίσει τα νεκρά μακροφάγα με τη σαλμονέλα μέσα, καταπίνει τόσο τα νεκρά μακροφάγα, όσο και τη σαλμονέλα σε μια διαδικασία που ονομάζεται εφεροκυττάρωση (αγγλικά efferocytosis).
Στη συνέχεια, τα νεκρά μακροφάγα προστατεύουν τη σαλμονέλα από τις αντιμικροβιακές ιδιότητες του ουδετερόφιλου, επιτρέποντας στα βακτήρια να επιβιώσουν.
Έτσι, η σαλμονέλα καταλαμβάνει βασικές πτυχές του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή, δηλαδή το σύστημα του συμπληρώματος και τα ουδετερόφιλα, προκειμένου να παραμείνει εντός του μολυσμένου ξενιστή.
«Όταν το παθογόνο πυροδοτεί το σύστημα του συμπληρώματος ξενιστή με διάτρηση που προκαλείται από λοιμογόνο παράγοντα μέσα σε ένα μακροφάγο ξενιστή – το οποίο παράγει σήμα για Efferocytosis – το σύστημα δεν λειτουργεί πια. Τα ουδετερόφιλα γίνονται μια ασφαλής θέση για τη σαλμονέλα”, δήλωσε ο Hirotaka Hiyoshi, ο επικεφαλής της μελέτη.
Ο Hiyoshi, πρώην βοηθός επιστήμονας στο Τμήμα Ιατρικής Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας του UC Davis, είναι τώρα επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Βακτηριολογίας στο Πανεπιστήμιο Ναγκασάκι στην Ιαπωνία.
Η κατανόηση του μηχανισμού μπορεί να βοηθήσει σε πιο αποτελεσματικές μελλοντικές θεραπείες.
Η σαλμονέλα είναι μόνο ένας τύπος ενδοκυτταρικών βακτηρίων που μπορεί να προκαλέσει ασθένειες στους ανθρώπους. Άλλα παθογόνα που ζουν μέσα στα κύτταρα περιλαμβάνουν τα Brucella abortus, Listeria monocytogenes, Coxiella burnetii, Chlamydia trachomatis και Mycobacterium tuberculosis.
Οι ερευνητές απέδειξαν επίσης ότι η Brucella χρησιμοποιεί τον ίδιο μηχανισμό με τη Salmonella για να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, υποδηλώνοντας ότι αυτή η στρατηγική λοιμογόνου δράσης μπορεί να είναι κοινή από άλλα βακτηριακά παθογόνα που μπορούν να ζουν μέσα στα κύτταρα ξενιστές.
Ενώ ορισμένες από αυτές τις βακτηριακές λοιμώξεις μπορεί να υποχωρήσουν από μόνες τους, συχνά απαιτούν θεραπεία με αντιβιοτικά. Τις επόμενες δεκαετίες, η αντοχή στα αντιβιοτικά αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά, που σημαίνει ότι ενδέχεται να μην είναι πλέον αποτελεσματικά έναντι των ενδοκυτταρικών παθογόνων.
«Η αντοχή σε πολλά φάρμακα αναμένεται να αυξηθεί περαιτέρω μέχρι το 2050, με αρνητικό πρόσημο τα βακτήρια που είναι ανθεκτικά σε πολλά και διάφορα φάρμακα προβλέπεται να είναι η νούμερο ένα αιτία θανάτου. Γι’ αυτό πρέπει να κατανοήσουμε αυτές τις ασθένειες για να βρούμε την ευπάθεια τους, προκειμένου να εφαρμόσουμε νέες στρατηγικές καταπολεμήσεις. Μόλις κατανοήσουμε τον μηχανισμό, ίσως μπορέσουμε να αναπτύξουμε μια νέα θεραπεία – στόχο», είπε ο Bäumler.
Ο ρόλος των αντιβιοτικών
Τώρα πάμε σε μία άλλη επιστημονική μελέτη που σχετίζεται έμμεσα με τούτο το θέμα και έχει πολύ ενδιαφέρον.
Τα αντιβιοτικά θεραπεύουν πολλές βακτηριακές λοιμώξεις. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς δεν παρουσιάζουν μεγάλη αποτελεσματικότητα. Μια ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο της Βασιλείας ανακάλυψε τώρα γιατί ορισμένα βακτήρια μπορούν να επιβιώσουν από τη θεραπεία με αντιβιοτικά. Η ομάδα αποκάλυψε πού κρύβονται τα βακτήρια στο σώμα και πως το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του σώματος παίζει επίσης σημαντικό ρόλο.
Λοιμώξεις όπως η φυματίωση ή ο τυφοειδής πυρετός προκαλούνται από βακτήρια και συνήθως μπορούν να αντιμετωπιστούν καλά με αντιβιοτικά, τουλάχιστον εφόσον τα βακτήρια δεν είναι ανθεκτικά. Ωστόσο, η πλήρης εκρίζωση των βακτηρίων δεν μπορεί να επιτευχθεί πάντα στο 100%. Σε ορισμένους ασθενείς, μερικά βακτήρια επιβιώνουν της αντιβιοτικής θεραπείας και μπορεί να προκαλέσουν υποτροπιάζουσα νόσο. Για πολύ καιρό, οι επιστήμονες προσπαθούσαν να ανακαλύψουν γιατί τα αντιβιοτικά αποτυγχάνουν να σκοτώσουν όλα τα βακτήρια.
Η ομάδα του καθηγητή Dirk Bumann στο Biozentrum, στο Πανεπιστήμιο της Βασιλείας, έδειξε τώρα ότι δεν οφείλεται -όπως μπορεί να αναμένεται- σε αδρανείς και ως εκ τούτου μη ευαίσθητους παθογόνους οργανισμούς. Μάλλον, υπάρχουν ορισμένες περιοχές στον ιστό στις οποίες η σαλμονέλα που προκαλεί τον τυφοειδή πυρετό μπορεί να επιβιώσει λίγο πολύ ανεπηρέαστη από την ανοσολογική άμυνα του οργανισμού.
«Μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά , περίπου μόνο 1 στα 100 βακτήρια επιβιώνει», λέει ο Dirk Bumann, επικεφαλής της μελέτης. «Το να εντοπίσεις και να μελετήσεις αυτές τις λίγες σαλμονέλλες στους ιστούς είναι σαν να ψάχνεις βελόνα στα άχυρα».
Για να διαχειριστούν αυτό το έργο, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη λεγόμενη σειριακή τομογραφία δύο φωτονίων, μια μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως στη νευροβιολογία για να ανιχνεύσει τις καλύτερες νευρικές ίνες στον εγκέφαλο. Η συσκευή σαρωτή απεικονίζει την επιφάνεια του ιστού και στη συνέχεια κόβει το ανώτερο στρώμα. Η νέα επιφάνεια σαρώνεται ξανά και ακολουθεί η επόμενη κοπή. Με αυτόν τον τρόπο το όργανο λειτουργεί με τον τρόπο του, slice by slice, σε ολόκληρο τον ιστό. Αυτό παρέχει στους επιστήμονες μια λεπτομερή τρισδιάστατη άποψη του ιστού και αποκαλύπτει που βρίσκονται τα λίγα βακτήρια που επιζούν.
Στη μελέτη, ερευνήθηκαν οι σπλήνες μολυσμένων ποντικών. Οι περισσότερες σαλμονέλλες ζουν στον λεγόμενο κόκκινο πολτό της σπλήνας, τον σταθμό ανακύκλωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων. «Εδώ, η σαλμονέλα εξαλείφεται σχεδόν πλήρως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιβιοτικά», εξηγεί ο Jiagui Li, ένας από τους τρεις πρώτους συγγραφείς της μελέτης. Ορισμένες σαλμονέλλες ζουν επίσης σε μια άλλη περιοχή της σπλήνας, τον λευκό πολτό, όπου κανονικά ξεκινούν οι ανοσολογικές αποκρίσεις. Σε αυτήν την περιοχή, ωστόσο, η αντιβιοτική θεραπεία είναι μάλλον αναποτελεσματική. Ο λευκός πολτός γίνεται έτσι το κύριο σπίτι της σαλμονέλας που επιβιώνει.
«Είναι ειρωνικό το γεγονός ότι τα παθογόνα κρύβονται στο σώμα ακριβώς εκεί που θα έπρεπε κανονικά να πιαστούν. Συνεπώς θα πρέπει να ενεργοποιηθεί μια αποτελεσματική άμυνα εναντίον τους», λέει ο Bumann.
Τα αντιβιοτικά από μόνα τους δεν αρκούν
Πως επιβιώνουν τα βακτήρια σε αυτή την εκπληκτική τοποθεσία; Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι τα αντιβιοτικά από μόνα τους δεν μπορούν να εξαλείψουν τη σαλμονέλα από τον ιστό, αλλά χρειάζονται τη βοήθεια του ανοσοποιητικού συστήματος για να καθαρίσουν όλα τα βακτήρια. Ιδιαίτερα τα ουδετερόφιλα, τα λευκά αιμοσφαίρια που καταπολεμούν αποτελεσματικά τα βακτήρια, είναι κρίσιμα. Για την επιτυχή εκρίζωση της σαλμονέλας, τα ουδετερόφιλα πρέπει να συνεργάζονται με το αντιβιοτικό για αρκετές ημέρες. Στον λευκό πολτό, ωστόσο, υπάρχουν μόνο λίγα ουδετερόφιλα και ο αριθμός τους καταρρέει κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Με την εξασθενημένη υποστήριξη από τα ουδετερόφιλα του ξενιστή, το αντιβιοτικό από μόνο του δεν μπορεί να εξαλείψει την τοπική σαλμονέλα.
Για να ξεπεράσει αυτό το πρόβλημα, η ερευνητική ομάδα προσπάθησε να ενισχύσει την άμυνα του οργανισμού με τη βοήθεια μιας ταυτόχρονης εφαρμογής ανοσοθεραπείας. «Αυτή η προσέγγιση μπορεί να βοηθήσει στην τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος και στη διατήρηση υψηλής πυκνότητας ουδετερόφιλων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα», εξηγεί ο Bumann. Πράγματι, μια τέτοια συμπληρωματική θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματική εκκαθάριση των βακτηρίων που ανοίγουν νέους δρόμους για την πρόληψη υποτροπών.
